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日本看病 科学家找到克服卵巢癌的PARPI耐药

2021-06-08 17:01      点击:
卵巢癌是导致女性癌症相关死亡的第五大原因,而高级别浆液癌(HGSOC)是最常见的组织学亚型。据日本癌研有明医院合作机构携康国际了解,约50%的HGSOC的特征是缺乏同源重组(HR),这是修复DNA双链断裂的主要细胞途径之一,其机制之一是BRCA 1或BRCA 2基因功能的丧失。最近,意大利MarioNegri药理学研究所的一项研究发现,抑制ADP-核糖聚合酶(PARP)是一种缺乏HR的合成致死性物质。PARP抑制剂(PARPI)明显改善HGSOC患者的预后,对BRCA 1/2缺乏的患者有更大的益处。
  然而,在大多数HGSOC患者中,对PARPI的固有或后天耐药将不可避免地发生。综述了PARPI耐药的不同异质性机制,包括多药泵的上调引起细胞内药物水平的降低,PARP 1蛋白表达的缺失/失活突变,HR的恢复和复制分叉的保护。阐明PARPI耐药的分子机制对于开发新的治疗策略和(或)新的药物来克服这种耐药性并优化HGSOC患者的治疗方案至关重要。本文综述了PARPI的耐药机制、新的联合治疗策略(化疗、抗血管生成药物和免疫抑制剂)的临床前和临床资料,以及DNA损伤反应研究中的药物。
  EOC分子特征的发现和表征揭示了半数HGSOC具有BRCAness表型,其特征是缺乏同源重组(HR),这是解决DNA双链断裂(DNA双链断裂)的主要DNA修复途径之一。这种理解和描述了由BRCA 1或BRCA 2基因改变引起的多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制和HR缺乏之间的合成致命相互作用。为BRCA1/2缺陷肿瘤的合理治疗建立了一条有前途的新途径,并在过去5年中显着改变了卵巢癌的治疗手段。此外,HGSOC中HR defi ciency不仅由brca1 / 1突变介导,而且还由PALB2、RAD51C、RAD51D、CDK12以及Ewing肉瘤基因融合的突变。虽然PARP抑制剂(PARPI)代表了一类新的药物,在HR缺乏的HGSOC中已经确立了临床活性,但在HR熟练的HGSOC中也显示出活性的迹象。
  由于上述分子特性,卵巢癌对铂类化疗一般极为敏感,但肿瘤复发几乎无一例外地表现为化疗耐药,这是肿瘤治疗的主要障碍之一。耐药的潜在机制是不同的,既取决于使用的药物(细胞毒性、靶向药物和/或免疫治疗药物),也取决于肿瘤类型,包括细胞内药物浓度降低(即全身和细胞因子)、药物靶点的质和量变化、缺乏凋亡诱导以及对细胞损伤和肿瘤微环境的耐受性增加。据日本癌研有明医院合作机构携康国际了解,这些一般考虑也适用于PARPI,因为尽管PARPI具有临床益处,但在大多数BRCA1/2突变的晚期癌症患者中观察到PARPI耐药。破译获得性PARPI耐药(主要是在HR缺乏背景下)和固有PARPI耐药的分子机制对于提高它们的疗效、避免化疗耐药的发生和/或提高它们在HR熟练背景下的抗肿瘤活性至关重要。作者在本文回顾这些机制以及正在进行的支持其治疗靶向的临床前和临床试验。

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