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肉瘤其内在的异质性是治疗的巨大挑战

2021-07-16 22:38      点击:
肉瘤是一种复杂的间质肿瘤,预后较差。由于其异质性和对当前治疗的不敏感性,其临床管理具有很高的挑战性。尽管在了解驱动肉瘤发生的特定基因组变化和基因突变方面取得了进展,但对每种肉瘤亚型可能独特的潜在分子机制尚未完全了解。这部分是因为对细胞来源缺乏共识,但现在有越来越多的证据表明来源于间充质基质/干细胞(MSCs)。日本癌研有明医院合作机构携康国际医疗了解到,为了确定新的肉瘤治疗战略,近年来的研究采用了基于机制的靶向治疗分子标记的搜索,包括体外和体内MSC模型再现肉瘤的发生。该综述提供了全面最新综述的分子机制,支持肉瘤的发生,MSCs对体内肉瘤生成建模的贡献,以及上皮-间充质转换(EMT)/间充质-上皮转换(MET)的可塑性、外泌体、microRNAs在肉瘤生成中的作用等新课题。它还回顾了目前治疗方案,包括目标肉瘤治疗的临床前和临床研究,讨论了目标最近确定的分子通道和重要转录因子等新的治疗方法。
  肉瘤是一种由间质组织(如骨、软骨、肌肉和其他结缔组织)产生的异质性肿瘤。他们的异质性被认定为100种以上的肉瘤亚型,这些亚型在病理、临床表现、分子特征、治疗反应上不同。根据组织病理学标准和原发性表现的组织类型,80%的肉瘤为软组织肉瘤(STS),15%的肉瘤为骨瘤,5%为胃肠道间质瘤(也称胃肠道间质瘤)。虽然比较少见,但肉瘤往往是致命的,因为它们是最具侵略性的儿童癌症,会导致生命丧失相当长的时间。在全球范围内,STS为每年3/10万人,占所有成人实体恶性肿瘤的1%,占所有儿童癌症的20%。然而,肉瘤的发病率可能被低估,因为实质性器官中发生的肉瘤往往是受影响的器官,而不是周围的结缔组织或支持组织。
  由于与其他恶性肿瘤难以鉴别,无症状诊断晚,异质性、侵袭性、抵抗当前治疗方案,肉瘤临床治疗具有较高的挑战性。实际上,英国肉瘤组织与优质健康组织合作收集的《2020年全国肉瘤调查》发布的数据显示,近四分之一(23%)的患者在被诊断为肉瘤之前已经开始治疗其他疾病。除此之外,Raut等人报多达25%的肉瘤组织病理学诊断不一致,其中一半以上具有临床意义和对治疗的影响。另外,无症状和临床表现,可以延迟转诊肉瘤专家,延迟诊断。由于这些肿瘤的异质性,对手术、放疗、化疗等传统治疗的反应也不同,不能在不同的肉瘤亚型之间转化。迄今为止,局限性肉瘤唯一希望的治疗方法是手术联合术前或术后治疗。转移性肉瘤对放射治疗和化学疗法的反应很差,特别是三分之一的患者转移约20%的肉瘤复发成为问题。此外,局限性STS的5年存活率约为50%,转移性STS的5年存活率约为10%。提出的分子靶向治疗方法得到支持,但驱动肉瘤细胞起源转换表的分子机制还需要明确。因此,本文总结了与肉瘤发生相关的重要分子机制及其作为肉瘤治疗新目标的潜力。
  日本癌研有明医院合作机构携康国际医疗了解到,尽管已经确定了驱动肉瘤发生的致癌因素和途径,并开发了针对其中一些的治疗方法,但肉瘤的治疗仍然是一个巨大的治疗挑战。这是由于大量的肉瘤亚型,其内在的异质性,许多信号通路的改变和治疗反应的可变性。不足为奇的是,单一疗法对于肉瘤的治疗并不是有效的,未来应该考虑靶向多种致癌渠道,同时最大化药物毒性的联合疗法。预计通过明确各种肉瘤亚型分子机制和应用个性化医学原则,实现这些高侵袭性和经常耐药的癌症。
 

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